28. April 2013

Weichteilsarkome / Liposarkome

Liposarkome gehören zu den häufigsten Weichteilsarkomen, die bei Erwachsenen auftreten können. Liposarkome lassen sich wiederum in 3 Gruppen unterteilen: (a) in die myxoiden/rundzelligen Liposarkome, die durch ganz bestimmte (spezifische) Chromosomenveränderungen (Translokationen) und eine recht gute Empfindlichkeit auf Chemotherapie gekennzeichnet sind; (b) in die pleomorphen Liposarkome und (c) in die gut/schlecht differenzierten ("well-differentiated / poorly-differentiated") Liposarkome. Die letztgenannte Gruppe weist komplexe Chromosomenveränderungen und üblicherweise nur eine mäßige Empfindlichkeit auf klassische, sarkomtypische Chemotherapien auf. Trotz der Vielfalt der Veränderungen an den Tumorzellchromosomen ist bei mehr als 90% der "well/poorly-differentiated" Liposarkome eine Vervielfachung bestimmter Chromosomenabschnitte (Amplifikation) zu finden. Auf den vervielfachten Chromosomenabschnitten finden sich Gene, die zu einer Vermehrung der Tumorzellen beitragen könnten. Hierbei handelt es sich um die Gene CDK4 und MDM2. Diese werden bereits für die Diagnostik dieser Tumoren durch die Pathologen genutzt. Unklar ist bisher, ob die Hemmung dieser vervielfachten Gene zu einer Verbesserung des Tumorverlaufs führen kann. Hierzu wurden Hemmstoffe der CDK4 und MDM2 Enzyme entwickelt und derzeit in Studien getestet. Eine Studie zum CDK4 Hemmstoff PD0332991 wurde jetzt veröffentlicht. Von 30 in diese Phase II-Studie eingeschlossenen Patienten mit gut/schlecht differenziertem Liposarkom waren 29 Patienten auswertbar. Beurteilt wurde die Zeitdauer bis zum Fortschreiten der Erkrankung (progressionsfreies Überleben; PFS). Dies lag höher als in einer historischen Vergleichgruppe von Patienten mit allerdings unterschiedlichen Weichteilsarkomen. Ein Patient erreichte nach ca. 1, 5 Jahren eine sogenannte partielle Remission; drei weitere Patienten zeigten eine geringe Tumorgrößenabnahme, die jedoch die Merkmale einer "partiellen Remission" nicht erfüllten. Insgesamt kommen die Autoren dieser Studie zu der Schlußfolgerung, dass eine Hemmung des CDK4 Enzyms zumindest bei einem (kleinen) Teil der Patienten mit dieser Erkrankung eine interessante Behandlungsoption sein könnte. Derzeit werden andere CDK4 Hemmstoffe geprüft, die weniger Nebenwirkungen auf die Blutbildung zeigen. Inwieweit das Prinzip der Hemmung von CDK4 und/oder MDM2 bei o.g. Liposarkomen in der Zukunft Bedeutung haben könnte, ist momentan noch nicht abzuschätzen. Hierzu sind weitere Studien erforderlich.

Dickson et al., J Clin Oncol 31, 2013

CLEOPATRA - Studie jetzt auch mit Überlebensvorteil für die zusätzliche Gabe von Pertuzumab bei Patientinnen mit HER-2 positivem Mammakarzinom

In der sogenannten Cleopatra-Studie wurden mehr als 800 Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom untersucht. Bei Nachweis einer Metastasierung wurde durch Zufallsentscheidung (randomisiert) eine Behandlung mit Trastuzumab (Herceptin(R)) und Docetaxel plus einem Scheinmedikament (Plazebo) oder mit Trastuzumab, Docetaxel und dem Antikörper Pertuzumab durchgeführt. In der ersten Auswertung dieser Studie wurde bereits eine deutliche, statistisch signifikante Verbesserung des sogenannten progressionsfreien Überlebens, d.h. der Zeitdauer bis zum Fortschreiten der Erkrankung, beschrieben. In einer neuen Zwischenauswertung wird nunmehr auch eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens berichtet. Das exakte Ausmaß der Überlebensverbesserung ist momentan noch nicht zu beziffern und wird erst nach weiterer Beobachtung der Patientinnen beurteilbar sein. Pertuzumab (Perjeta(R)), das inzwischen auch von der europäischen Zulassungsbehörde EMA zugelassen wurde, erweist sich sich somit - in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel - als eine gute Therapiewahl  zur Verbesserung der Behandlungschancen von Patientinnen mit metastasiertem, HER2-positivem Mammakarzinom. Unklar ist, ob Pertuzumab eventuell auch in der weiteren Therapiefolge zu einer Übelebenszeitverbesserung führen kann. In dieser Situation kommt aufgrund der Daten der sogenannten EMILIA-Studie inzwischen auch eine Therapie mit Trastuzumab-DM1 (T-DM1) in Betracht.

Swain SM et al., Lancet Oncol 2013

21. April 2013

Niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

Seit vielen Jahren werden international Therapiestudien durchgeführt, um herauszufinden, welche Therapie die besten Behandlungsergebnisse liefert und mit den geringsten Nebenwirkungsraten einhergeht. Zur Auswahl stehen folgende Behandlungsregime: R-CHOP, R-FM, R-CVP sowie R-B. Dabei steht "R" für den Antikörper Rituximab, der mit verschiedenen Zytostatika kombiniert wird, so beispielsweise mit Cyclophosphamid, Doxorubicin (Adriamycin), Vincristin und Prednison (CHOP), Fludarabin und Mitoxantron (FM), Cyclophosphamid, Vincristin und Prednsion (CVP) oder nur mit Bendamustin (B). Unklar ist bisher, welche Therapie mit den besten Überlebenschancenm einhergeht; dies liegt vor allem an der guten Prognose der Mehrzahl der Patienten mit niedrig malignen NHL, so daß lange Nachbeoachtungszeiten und sehr hohe Patientenzahlen in den einzelnen Studien erforderlich sind. Vielfach wird daher die Zeit verglichen, nach der die Erkrankung wieder auftritt, das sogenannte progressionsfreie Überleben (PFS).
In einer gerade veröffentlichten italienischen Studie (FOLL05) wurde berichtet, dass die Kombinationen R-CHOP und R-FM mit einem besseren PFS einhergehen als R-CVP; aufgrund der höheren Nebenwirkungsrate von R-FM wird jedoch R-CHOP als Therapie der Wahl interpretiert. In einer vorläufigen Auswertung einer anderen Studie, die ebenfalls kürzlich vorgestellt wurde, wurde R-B mit R-CHOP und R-CVP verglichen (Bright-Studie). Dabei erwies sich R-B der Therapie mit R-CHOP/R-CVP als gleichwertig im Hinblick auf das Erreichen einer Tumorrückbildung. Daten zur progressionsfreien Überleben liegen noch nicht vor. In der Untergruppe der Mantelzelllymphome war die Rate von Tumorrückbildungen mit R-B höher als mit R-CHOP/R-CVP. In einer weiteren, deutschen Studie der STIL-Studiengruppe wurde R-B mit R-CHOP verglichen. Nach einer knapp 4 jährigen Nachbeobachtungszeit zeigte sich das progressionsfreie Überleben mit R-B deutlich besser als mit R-CHOP; auch die Verträglichkeit von R-B erwies sich als günstiger als diejenige von R-CHOP. Insgesamt zeigen die Ergebnisse der genannten Studien, dass die in Deutschland bereits häufig verwendete Therapie mit Rituximab und Bendamustin (R-B) eine gute Therapiewahl für Patienten mit niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen darstellt.
 
(Rummel et al, Lancet 381: 1203-1210, 2013; Federico et al., J Clin Oncol 31: 1506-1513, 2013; Flinn et al., Blood 120 (abstract 902), 2012)

6. April 2013

Antihormonelle Therapie nach Brustkrebs

In einer Studie, an der mehr als 7500 Patientinnen mit hormonempfindlichem Brustkrebs nach Operation und Bestrahlung (und teilweise auch vorheriger Chemotherapie) teilnahmen, wurden die beiden Aromatasehemmstoffe Anastrozol und Exemestan miteinander verglichen. Aromatasehemmstoffe (Aromataseinhibitoren) verringern die Blutspiegel des weiblichen Geschlechtshormons Östrogen, indem sie die Umwandlung von Vorläuferhormonen aus der Nebenniere in Östrogene hemmen. Von ihrer chemischen Struktur werden steroidale und nicht-steroidale Aromatasehemmer unterschieden. Zu den nicht-steroidalen Substanzen gehören Anastrozol und Letrozol; Exemstan ist ein sog. steroidaler Aromataseinhibitor.
Die aktuelle Studie MA.27 beschreibt, dass beide Medikamente nach einer mittleren Beobachtungszeit von etwas mehr als 4 Jahren eine vergleichbare Wirksamkeit im Hinblick auf die Rückfallrate und das Gesamtüberleben der Patientinnen aufwiesen. Es fanden sich auch keine nennenswerten Unterschiede bei Nebenwirkungen wie Hitzewallungen sowie Muskel- und Gelenkbeschwerden oder Durchblutungsstörungen an Herz oder Gehirn. Einige geringfügige, aber statistisch signifikante Unterschede ergaben sich bei den folgenden Nebenwirkungen. Patientinnen mit Exemestan wiesen etwas häufiger geringfügige Leberenzymerhöhungen auf (insgesamt aber nur ca. 1%), während Patientinen, die Anastrozol erhielten, etwas häufiger eine Erhöhung der Blutfettwerte zeigten. Eine typische Nebenwirkung der Aromatasehemmer ist, dass sie den altersbedingten Verlust an Knochensubstanz etwas beschleunigen können. Die selbstberichtete Häufigkeit einer Osteoporose lag bei den Patientinnen, die Exemestan erhielten, geringfügig unter der Häufigkeit, wie sie von Patienten mit Anastrozol berichtet wurden. Insgesamt gehen die Autoren der Studie davon aus, dass beide Aromatasehemmstoffe eine vergleichbare Wirksamkeit aufweisen und Exemestan neben Anastrozol und Letrozol eine geeignete antihormonelle Therapie nach Brustkrebs darstellt.

Goss et al., J Clin Oncol 11: 1398-1404, 2013